"Mesrine: Killer Instinct" memperkenalkan kita kepada Jacques Mesrine, seorang putra yang loyal dan prajurit berdedikasi yang kembali pulang setelah bertugas di Perang Aljazair. Dengan cepat dia tergoda oleh glamornya Paris pada tahun 1960-an dan mudah mendapatkan uang. Dibimbing oleh Guido (Gerard Depardieu), Mesrine berubah dari orang yang taat hukum dan langsung bergerak dengan cepat di tangga kejahatan. Setelah melakukan sebuah pencurian berani ia dan kekasihnya Jeanne (Cecile De France) melarikan diri ke Kanada di mana di suatu kesempatan dia harus keluar dari tempat persembunyiannya.